In Killing Floor 2 zitten de spelers diep in Europa waar de uitbraak van Horzine Biotechs gefaalde experiment nog altijd aan het huis houden is. Nog geen maand na de gebeurtenissen uit de eerste game zijn de geinfecteerden overal en is de maatschappij volledig verwoest. Er is geen communicatie, regeringen zijn gevallen en legers zijn uitgeroeid. De bewoners van Europa weten hoe ze moeten overleven en hebben zich verscholen.

Echter heeft niet iedereen de hoop opgegeven. Een groep van burgers en huurlingen werken samen om tegen de uitbraak te vechten en een veilige plaats op te zetten zodat ze van daaruit langzaam aan Europa kunnen terug winnen.