In de straat waar de twaalfjarige D.J. Walters en zijn beste vriend Chowder wonen staat een groot en eng huis. D.J. woont recht tegenover het huis en bespioneerd de bewoner, meneer Nebbercracker. Deze oude man is een zuurpruim eerste klas en de hele buurt is bang voor hem. Als meneer Nebbercracker door een ongeluk in het ziekenhuis belandt, ontdekken D.J. en Chowder nog meer vreemde dingen aan het huis. Ze komen erachter dat het huis echt leeft en boosaardig is! Met de hulp van de stoere Jenny zetten D.J. en Chowder al hun angsten opzij en besluiten ze om het mysterie van het huis op te lossen. Dit zou weleens het spannendste avontuur van hun leven kunnen worden...
Na The Polar Express gebruikten producenten Robert Zemeckis en Steven Spielberg weer dezelfde technieken (motion-capture animation) bij het maken van Monster House.