In het derde en laatste seizoen van Borgia worden de spanningen binnen het Vaticaan tot een kookpunt opgevoerd. Rodrigo, alias Paus Alexander VI, keert terug om de macht over te nemen van zijn dochter Lucrezia die zich tijdens zijn afwezigheid populair heeft gemaakt bij zowel de kardinalen als het volk. Rodrigo maakt snel een einde aan het goedhartige bestuur van zijn dochter. Hij heeft geen tijd te verliezen: Rodrigo is doodziek en vreest een naderende dood. Eén van de vele problemen waar Rodrigo mee wordt geconfronteerd, is de felle machtsstrijd tussen de kardinalen van Frankrijk en Napels. Daarnaast heeft hij zijn handen vol aan een samenzwering die zijn familie van de troon kan stoten. Rodrigo smeedt plannen om zich met één vernietigende klap van al zijn vijanden te ontdoen. Maar de bloederige eindstrijd kan ook het einde betekenen van de kerk en van de Borgia's...