Na het wereldwijde succes van X-Men: Days of Future Past keert regisseur Bryan Singer terug met X-Men: Apocalypse. Sinds het ontstaan van de beschaving wordt Apocalypse, de eerste en meest krachtige mutant uit het Marvel-universum, aanbeden als een god. Hij vergaart de krachten van een groot aantal andere mutanten en wordt daarmee onsterfelijk en onoverwinnelijk.
Als Apocalypse na duizenden jaren ontwaakt is hij teleurgesteld in de wereld. Hij rekruteert een team van krachtige mutanten, waaronder een ontmoedigde Magneto (Michael Fassbender),om de mensheid te onderwerpen en een nieuwe wereldorde te creëren waar hij over zal regeren. Met het lot van de aarde aan een zijden draadje, moet Raven (Jennifer Lawrence) met de hulp van Professor X (James McAvoy) een groep jonge X-Men leiden om hun grootste vijand te stoppen en de mensheid van de ondergang te redden.