Het is altijd spitsuur bij de ER. Elke dag – elk moment zelfs – zijn er nieuwe uitdagingen, en levens die al dan niet gered worden. Wie had kunnen denken dat één van de talentvolle medische studenten van County General tot de slachtoffers zou behoren? In de 22 afleveringen van deze zesde serie wisselen de spelers en verhaallijnen elkaar weer razendsnel af. Er zijn nieuwe verwikkelingen rond jonge artsen (gespeeld door Goran Visnjic, Michael Michele, Ming-Na en anderen) die dag en nacht worden geconfronteerd met keiharde beslissingen over leven en dood. De artsencarrière van een oude rot in het vak (een gastrol van Alan Alda) komt echter tot een bitterzoet einde. Bestaande verhaallijnen leiden tot een ontknoping: Boulet vindt de liefde en krijgt een gezin, Hathaway bevalt van een tweeling en neemt een besluit waarop de fans lang hebben gewacht. De tragiek slaat ook toe – snel, onherroepelijk en voor overlevende dokter John Carter misschien onherstelbaar…