New Orleans, 2005: Abigail (Genesis Rodriguez) komt te overlijden door complicaties bij de bevalling. Haar man Nolan (Paul Walker) is in shock en moet hulpeloos toekijken hoe zijn dochtertje voor 48 uur moet worden aangesloten op een beademingsapparaat.
Terwijl Nolan vreest voor het leven van zijn dochter, verwoest orkaan Katrina de stad en haar infrastructuur. Het ondergelopen ziekenhuis moet worden geëvacueerd, alleen Nolan en zijn baby blijven. De situatie verergert wanneer de stroom uitvalt: Het beademingsapparaat moet om de paar minuten worden opgeladen met de hand, anders komt zijn dochter te overlijden! Naast de vermoeidheid en de groeiende wanhoop, moet de jonge vader zich zien te verdedigen tegen plunderaars en beslissingen nemen die een enorme impact kunnen hebben op het leven van hem en zijn dochter.