Tien jaar na zijn heroïsche overwinning op de monsterachtige Kraken, probeert Perseus, halfgod-zoon van Zeus, een rustiger leven te leiden als visser en alleenstaande vader van zijn tienjarige zoontje Helius. Ondertussen vindt er een machtsstrijd plaats tussen de goden en de Titanen. Verzwakt door het gebrek aan menselijke verering, raken de goden de controle kwijt over de gevangen genomen Titans en hun boosaardige leider Kronos, vader van de heersende broers Zeus, Hades en Poseidon. Lang geleden hebben zij hun machtige vader van de troon gestoten en opgeborgen in de diepte van Tartaros, de kerker van de onderwereld.
Perseus kan zijn roeping niet negeren als Hades, samen met Zeus' godenzoon Ares, een deal sluit met Kronos om Zeus gevangen te nemen. Met de gevangenschap van Zeus neemt de kracht van de Titanen toe en ontstaat er een ware hel op aarde. Samen met koningin Andromeda, Poseidons halfgod-zoon Argenor en de gevallen god Hephaestus, gaat Perseus op reis naar de onderwereld in een poging Zeus te bevrijden, de Titanen te verslaan en de mensheid te redden.