De operatiesimulatietopper van de Nintendo DS komt naar Nintendos nieuwe spelsysteem in de vorm van een remake met enorm verbeterde graphics, een tweede speelbaar personage, een - nieuw - zesde hoofdstuk en nieuwe instrumenten om mee aan de slag te gaan; dit keer met de Wii-controllers.
In Trauma Center: Second Opinion kruip je in de huid van de onervaren dokter Derek Stiles - een jonge chirurg met de buitengewone Healing Touch gift - wanneer hij in dienst treedt bij de geheime organisatie Caduceus om een nieuwe dodelijke ziekte te bestrijden.

In de DS-versie gebruikte je het touch screen en de stylus om operatieve ingrepen uit te voeren. In deze Wii-versie duik je echter helemaal de patiënt in door gebruik te maken van de bewegingsgevoelige Wii-afstandsbediening en Nunchuk.
Met een controller in elke hand zal het mogelijk zijn om meer dan een dozijn aan verschillende digitale instrumenten op een realistische manier te hanteren: je kunt injecties toedienen met injectiespuiten, incisies maken met scalpels, tumoren verwijderen met een pincet (knijp je pincet dicht door tegelijkertijd op de A- en B-knop te drukken) en patiënten reanimeren met een flinke schok van de defibrillatorpaddels (door beide handen naar voren te bewegen en de knoppen op beide controllers tegelijkertijd in te drukken).

Door twee controllers te gebruiken, kun je met één hand (de Nunchuk) de instrumenten selecteren en ze vervolgens met de andere hand (de Wii-afstandsbediening) hanteren. Op deze manier kun je de game ook met een partner spelen, waarbij ieder een controller vast houdt; één van de twee is dan de dokter en de andere de verpleger! Daarnaast zorgt de ingebouwde trilfunctie van de Wii-afstandsbediening ervoor dat je iedere subtiele beweging zult voelen.