Het vervolg op Resident Evil: The Umbrella Chronicles laat spelers wederom terugkeren naar het door zombies overspoelde Raccoon City. In The Darkside Chronicles speel je echter met Leon Kennedy en Clair Redfield. In deze on-rail shooter neem je de rol op je van één van beide personages en word je tijdens het spel bijgestaan door het andere personage.

Terwijl beide helden zich door Raccoon City heen werken, zijn er allemaal dingen waarmee rekening moet worden gehouden. Zo zijn er in de stad allemaal voorwerpen te vinden, die jou in je overlevingstocht helpen. Denk daarbij aan Herbs, om de levensmeter op elk gewenst moment aan te vullen en kogels voor wapens. Via een menu is het mogelijk om een viertal verschillende wapens aan de D-pad toe te wijzen.