In een duister plot hebben de aartsvijanden van Crash, Neo en Nina Cortex, de wezens van het eiland van Crash verandert in monsterlijke gedrochten. De gestoorde en rare Crash Bandicoot lukt het om de controle te krijgen over de enorme monsters en hun enorme krachten tegen elkaar te gebruiken. In Crash of the Titans vecht je dus niet alleen tegen vijftien verschillende monsters, maar ook als deze monsters. Je kunt bovendien hun speciale vaardigheden gebruiken. Sommige monsters kunnen bijvoorbeeld vuur spuwen en anderen kunnen de aarde doen trillen met enorme slagen.

Crash heeft voor het eerst de beschikking over een acrobatisch vechtsysteem. Hij kan slaan en vliegende schoppen uitvoeren, hij heeft meerdere soorten aanvallen en kan aanvallen bovendien blokkeren. Bovendien kun je nieuwe aanvallen en vechtcombinatie’s vrijspelen. Bovendien kan Crash nu in bomen klimmen, aan touwen slingeren, van springborden springen en meer. Bovendien kan hij Aku Aku op de grond gooien en op hem surfen en skaten.

Crash of the Titans heeft bovendien een coöperatieve modus waarin twee spelers samen het spel kunnen doorspelen. De een als Crash Bandicoot zelf en de ander als Carbon-Crash. Deze tweede speler kan op elk moment in het spel meedoen en helpen bij het veroorzaken van totale chaos.