No More Heroes is een free roaming-actiespel waarin je de rol van Travis Touchdown aanneemt. Travis is een jongen die graag animé kijkt, lui op de bank zit en droomt over een heldenbestaan. Deze droom komt uit als hij een lichtzwaard wint via een prijsvraag. Hiermee trekt hij er op uit om de grootste moordenaar in Santa Destroy te worden. Om de top te bereiken zal hij zijn rivalen moeten uitschakelen. Je begint dus onderaan op de lijst van tien huurmoordenaars, en naarmate je verder komt in het spel werk je jezelf omhoog tot de nummer één.

Naast de moordopdrachten moet je als Travis ook vele andere missies uitvoeren in de stad. Tussen je missies door kun je vrij door een stad rijden in verschillende voertuigen én Travis geavanceerde motor. Opvallender is echter de artistieke stijl die het spel gebruikt. No More Heroes doet qua stijl denken aan de GameCube-game Killer7 en is ook minstens zo gewelddadig als dat spel.